Исследования черный тмин
Эта статья является препринтом и не рецензировалась [что это значит?]. В ней сообщается о новых медицинских исследованиях, которые еще предстоит оценить, и поэтому их не следует использовать для руководства клинической практикой. Это часть переведенной статьи, с оригиналом можно ознакомиться на странице.
Содержание:
- Черный тмин и мед - идеальное сочетание?
- Где проходили исследования и кто участники?
- Процедура
- Итоги-обсуждение
- Использованная литература
Мед и Nigella sativa (HNS) обладают противовирусными свойствами. Следовательно, мы исследовали эффективность HNS против COVID-19.
Врачи провели многоцентровое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование в 4 центрах в Пакистане. В исследование были включены взрослые с подтвержденным RT-PCR COVID-19 с умеренным или тяжелым заболеванием. Пациенты с полиорганной недостаточностью, поддержкой ИВЛ и хроническими заболеваниями (кроме сахарного диабета и артериальной гипертензии) были исключены. Пациенты были случайным образом распределены в соотношении 1:1 для получения меда (1 г/кг/день) и семян Nigella sativa (80 мг/кг/день) или плацебо в течение 13 дней наряду со стандартным лечением.
Полученный итог:
- включали облегчение симптомов,
- элиминацию вируса и 30-дневную смертность среди пациентов, получавших лечение. Это исследование было зарегистрировано на ClinicalTrials.gov, NCT04347382 .
С 30 апреля по 29 июля 2020 г. были рандомизированы 310 пациентов — 210 со средней и 103 с тяжелой степенью тяжести. В тяжелых случаях 50 получали ГНС, а 53 — плацебо. HNS привел к уменьшению времени, необходимого для облегчения симптомов, примерно на 50% по сравнению с плацебо (умеренное (4 дня по сравнению с 7 днями), отношение рисков [HR]: 6,11; 95% доверительный интервал [CI]: 4,23-8,84, P<0,0001 и тяжелая (6 дней против 13) HR: 4,04, 95% ДИ, 2,46-6,64, P<0,0001). HNS также избавлял от вируса на 4 дня раньше, чем в группе плацебо, в случаях средней тяжести (6 дней против 10 дней, HR: 5,53; 95% ДИ: 3,76–8,14, P<0,0001) и тяжелых случаях (8,5 дней против 12, HR: 4,32; 95%). ДИ: 2,62–7,13, р<0,0001). HNS также привел к улучшению клинической оценки на 6-й день с восстановлением нормальной активности у 63,6% по сравнению с 10. 9% среди случаев средней тяжести (ОШ: 0,07; 95% ДИ: 0,03-0,13, р<0,0001) и выписка из стационара в 50% по сравнению с 2,8% в тяжелых случаях (ОШ: 0,03; 95% ДИ: 0,01-0,09, р<0,0001). ). В тяжелых случаях уровень смертности был в четыре раза ниже в группе HNS, чем в группе плацебо (4% против 18,87%, ОШ: 0,18; 95% ДИ: 0,02-0,92, P = 0,029). Побочных эффектов, связанных с HNS, не наблюдалось.
Сочетание черного тмина и меда значительно улучшил симптомы, клиренс вируса и смертность у пациентов с COVID-19. Таким образом, HNS представляет собой доступную безрецептурную терапию, которую можно использовать отдельно или в сочетании с другими методами лечения для достижения потенцирующих эффектов против COVID-19.
Оба компонента ГНС обладают противовирусным, противомикробным, противовоспалительным и иммуномодулирующим действием с доказанными профилями безопасности. Ранее сообщалось о благотворном воздействии меда на различные вирусы, включая вирус краснухи, вирус простого герпеса, вирус гепатита и вирус ветряной оспы. Кроме того, исследования молекулярной стыковки in-silico показали, что шесть флавоноидных соединений из меда могут ингибировать репликацию коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2) путем связывания с вирусной 3-химотрипсин-подобной цистеиновой протеазой. Мед также обладает сильной антибактериальной активностью в отношении клинически важных грамположительных бактерий (метициллин-резистентный золотистый стафилококк ) и грамотрицательные бактерии ( Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp и Klebsiella ). Кроме того, мед показал синергизм с другими антибиотиками, такими как оксациллин, тетрациклин, имипенем и меропенем. Употребление меда не только улучшает пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, но и их фагоцитарную активность. Кроме того, он ингибирует экспрессию жизненно важных провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ) 1 бета и ИЛ-6. Противовирусная активность, опосредованная лимфоцитами, оказалась малоэффективной против COVID-19, особенно с учетом чрезмерного высвобождения провоспалительных медиаторов, несмотря на лимфоцитопению. Таким образом, постулируется, что мед играет ключевую роль в борьбе с COVID-19. Его использование оказалось более полезным при инфекциях верхних дыхательных путей, чем обычное лечение, особенно в контексте частоты и тяжести кашля.
Nigella sativa (NS), широко используемое лекарственное растение семейства Ranunculaceae, широко известное как черный тмин/калонжи, продемонстрировало противовирусное действие против различных вирусов, таких как вирус иммунодефицита человека и вирус гепатита С. 12 Также было показано, что он снижает репликацию SARS-CoV in vitro в клеточных культурах. 13Исследования молекулярной стыковки показали, что некоторые из его компонентов, такие как нигелледин, α-гедерин и тимохинон, имеют высокое сродство с несколькими ферментами и белками SARS-CoV-2. Фактически, они демонстрируют лучшую энергетическую комплексную оценку, чем у хлорохина, гидроксихлорохина и фавипиравира — препаратов, которые показали некоторую активность против SARS-CoV-2. NS продемонстрировал антибактериальные свойства против многих бактерий, включая чувствительные и резистентные к лекарствам S. aureus, P. aeruginosa, Helicobacter pylori и Escherichia coli .. Более того, НС показал синергизм со стрептомицином и гентамицином. Он также демодулирует секрецию ряда провоспалительных медиаторов и улучшает соотношение Т-хелперов (Т4) и Т-супрессоров (Т8) с повышенной активностью естественных киллеров (NK). Он также проявляет потенциальную очистку от радикалов. 14 , 15
Поскольку мед и Nigella sativa демонстрируют перекрывающиеся фармакологические профили, мы пришли к выводу, что комбинация может быть более эффективной для смягчения тяжести заболевания, контроля репликации вируса и лечения пациентов с COVID-19. Комбинация успешно применялась при различных болезненных состояниях. 16–18 Мы сообщаем , что лечение HNS приводит к более раннему выздоровлению и элиминации вируса у пациентов с COVID-19 .
Где проходило исследование?
Исследование было инициированным исследователем, многоцентровым плацебо-контролируемым рандомизированным исследованием с системой превосходства, проведенным в четырех медицинских учреждениях в Пакистане (Медицинский комплекс последипломного образования Шейха Зайда, Институт медицинских наук, Докторская гостиная и клиника Али; все расположены в Лахоре) . Испытание было одобрено институциональными наблюдательными советами Медицинского комплекса последипломного образования шейха Заида и Института медицинских наук и контролировалось независимым руководящим комитетом по исследованию. Испытание проводилось в соответствии с принципами Руководства по надлежащей клинической практике Международной конференции по гармонизации.
Кто принимал участие?
Пациенты с подозрением на COVID-19 с положительным результатом на SARS-CoV-2 по результатам ОТ-ПЦР мазков из носоглотки в уполномоченных Пакистанских лабораториях, сертифицированных Международной организацией по стандартизации (ISO), с использованием количественной ОТ-ПЦР в реальном времени. Положительные по нуклеиновой кислоте вируса взрослые мужчины и небеременные женщины, обратившиеся за медицинской помощью в течение 96 часов после возникновения заболевания, были рандомизированы. Критерии исключения включали легкие или отсутствующие клинические симптомы, невозможность дать письменное согласие, полиорганную дисфункцию, поддержку искусственной вентиляции легких или PaO2 / FIO2 .менее 100, септический шок, известная гиперчувствительность к HNS и хронические заболевания, кроме гипертонии и сахарного диабета. Пациенты с положительным скринингом на SARS-CoV-2 во время выборных списков для любой процедуры также были исключены. Письменное информированное согласие было получено от каждого участника или его законного представителя, если он слишком плохо себя чувствовал, чтобы дать согласие.
РАНДОМИЗАЦИЯ И МАСКИРОВКА
Подходящие пациенты были разделены в соотношении 1:1 в зависимости от тяжести их клинических симптомов на две группы: от легкой до умеренной (кашель, лихорадка, боль в горле, заложенность носа, недомогание и/или одышка) и тяжелые случаи (лихорадка). и/или кашель наряду с пневмонией, тяжелой одышкой, респираторным дистресс-синдромом, тахипноэ (>30 вдохов/мин) или гипоксией (SpO 2<90% на комнатном воздухе) Тяжесть заболевания определялась в соответствии с Руководством по клиническому ведению COVID-19 Министерства национальных служб здравоохранения Пакистана. В каждой из этих двух групп пациенты были рандомизированы (методом лотереи) на лечебную и контрольную группы. Стратификация была выполнена с помощью программного обеспечения SAS версии 9.4 для возрастных групп, пола, исходной тяжести симптомов и сопутствующих заболеваний, чтобы гарантировать, что группы остаются сбалансированными по размеру для каждой группы. Мы выполнили сокрытие распределения с помощью интерактивной голосовой/веб-системы ответа до завершения рандомизации в системе через компьютер или телефон. Медицинские работники и оценщики исходов были ослеплены с помощью исследователей на местах, которые предоставили участникам плацебо или терапевтический режим, и врачей в масках для оценки клинических, лабораторные и рентгенологические заключения. Аналитики данных были ослеплены использованием статистических аналитиков из других учреждений, у которых не было конфликта интересов. Все данные записывались в бумажные регистрационные формы, а затем дважды вводились в электронную базу данных и подтверждались персоналом, проводившим испытания.
ПРОЦЕДУРА
Группа HNS получала мед (1 г) плюс инкапсулированную Nigella sativa .семян (80 мг) на кг массы тела перорально в 2-3 приема в день в течение 13 дней, в то время как контрольная группа получала плацебо (пустые капсулы). Оба продукта были сертифицированы на чистоту факультетом ботаники Университета Государственного колледжа в Лахоре, Пакистан. Кроме того, каждый пациент в исследовании получал стандартную лечебную терапию (SCT) в соответствии с рекомендациями лечащего врача и рекомендациями по клиническому ведению COVID-19, установленными Министерством национальных служб здравоохранения Пакистана. SCT в основном состоит из жаропонижающих, антибиотиков, антикоагулянтов, стероидов, дополнительного кислорода и искусственной вентиляции легких. Участники исследования ежедневно оценивались на наличие клинических симптомов исследователем на месте в течение 13 дней. Во время исследования, когда пациент выздоравливал и оставался бессимптомным в течение 48 часов,фигура 1). Если у пациента был отрицательный результат, считалось, что он избавился от инфекции, и его лечение прекращалось. В случае положительного результата на 14-й день проводили третий ПЦР-тест без дальнейшего наблюдения. Клиническая градация (КГС) регистрировалась для каждого пациента на 0, 4, 6, 8, 10 и 12 день. Она основывалась на семибалльной порядковой шкале: 1 степень (не госпитализирован, нет признаков инфекции и возобновления нормальная деятельность), степень 2 (не госпитализированы, но не могут возобновить нормальную деятельность), степень 3 (госпитализированы, не требуется дополнительный кислород), степень 4 (госпитализированы, требуется дополнительный кислород), степень 5 (госпитализирован, требуется назальный кислород с высоким потоком терапии и/или неинвазивной ИВЛ), 6 степень (госпитализирован, требуется ЭКМО и/или инвазивная ИВЛ) и 7 степень (смерть).2 Тяжесть симптомов была классифицирована как легкое заболевание, включая пациентов с легкими симптомами COVID-19, но без рентгенологических признаков пневмонии. Умеренное заболевание включало пациентов с гипоксией (насыщение кислородом <94%, но >90%) или рентгенограммой грудной клетки с инфильтратами, поражающими <50% легочных полей или лихорадкой, кашлем, выделением мокроты и другими симптомами, связанными с дыхательными путями. Тяжелое заболевание определяли как наличие SaO 2 /SpO 2 ниже 90% в комнатном воздухе или PaO 2 к FiO 2 .соотношение 300 или ниже или рентгенологические данные, показывающие поражение легких более чем на 50%. Измеряли температуру тела и классифицировали как отсутствие лихорадки (98-99°F), легкую (>99-<100°F), умеренную (100-101,9°F) и тяжелую (≤102°F). Кашель был классифицирован как легкий (случайный, но преходящий кашель), умеренный (частый, но слабо влияющий на дневную активность) и тяжелый (частый кашель, но значительно влияющий на дневную активность). Одышка была классифицирована как 1-я степень (одышка не беспокоит, за исключением тяжелых физических упражнений), 2-я степень (одышка при спешке по ровной поверхности или при ходьбе по небольшому холму), 3-я степень (ходьба медленнее, чем у большинства людей на ровной поверхности, останавливается примерно через милю или останавливается после 15 минут ходьбы в своем темпе), степень 4 (высокая степень дыхания после ходьбы около 100 ярдов или нескольких минут по ровной местности) и степень 5 (слишком одышка, чтобы выйти из дома, или одышка при раздевании). Миалгия и «насколько плохо вы себя чувствуете» были субъективными ощущениями, оцениваемыми по 10-балльной шкале и классифицируемыми как легкие, умеренные и тяжелые. Уровни сывороточного С-реактивного белка (СРБ) измеряли с помощью набора ИФА (Invitrogen, США). Исходы безопасности, включая нежелательные явления, были классифицированы в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака, версия 4.0. Лабораторные исследования оценивались в рамках протокола согласно рекомендациям лечащего врача. Руководящий комитет по исследованию следил за безопасностью испытаний. За пациентами, которые были выписаны до 13-го дня или находились на домашнем карантине, последующее наблюдение проводилось с помощью телемедицины.
Команда Б: ежедневно оценивали степень лихорадки, кашля, миалгии, одышки, оксигенотерапии, «насколько плохо вы себя чувствуете» и оценивали эмоциональный статус;
Команда C: сообщила клиническую шкалу оценки (CGS) по семибалльной порядковой шкале оценки как 0, 4, 6, 8, 10 и 12 дней;
Группа D провела последующие определения ПЦР и СРБ.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Первичными исходами были элиминация вируса (отрицательный результат ОТ-ПЦР на РНК SARS-CoV-2), облегчение клинических симптомов и снижение ХГС на 6-й день. Вторичными исходами были снижение степени лихорадки (4-й день), уровня СРБ (6-й день). тяжесть симптомов (8-й день), балл CGS (10-й день) и смертность на 30-й день. ты чувствуешь". Среднее время до клинического улучшения оценивали как улучшение на одну или две категории или достижение нормального состояния по порядковой шкале клинических данных.
ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
С 30 апреля по 29 июля 2020 года было обследовано две тысячи пятьсот двадцать три пациента с подозрением на COVID-19, из которых 1046 пациентов дали положительный результат на нуклеиновую кислоту SARS-CoV-2. Из этих участников 313 соответствовали критериям включения ( рис. 1 ). Спектр их клинических симптомов был стратифицирован на две группы: умеренные и тяжелые. Две группы состояли из 210 и 103 пациентов соответственно. Пациенты в каждой из двух групп были случайным образом распределены на лечебную и контрольную группы. Количество пациентов в умеренном контроле, умеренном ГНС, тяжелом контроле и тяжелом ГНС составило 103, 107, 53 и 50 соответственно. Их исходные демографические данные с клиническими и лабораторными параметрами показаны в таблице 1 .. Парацетамол и азитромицин были двумя наиболее часто назначаемыми препаратами в рамках ТГСК. Двое пациентов выбрали домашний карантин, несмотря на необходимость кислородной терапии.
Таблица 1.
Первичные результаты показаны в таблице 2 . Облегчение симптомов COVID-19 у пациентов в группах HNS произошло раньше, чем в контрольных группах: на 4 дня по сравнению с 7 для пациентов со средней степенью тяжести (ОР: 6,11; 95% ДИ: 4,23-8,84; P<0,0001) и на 6 дней по сравнению с 13 днями для пациентов с пациенты с тяжелым заболеванием (ОР: 4,04; 95% ДИ: 2,46–6,64; P<0,0001). Клиренс вируса (отрицательный результат теста ОТ-ПЦР на SARS-CoV-2) происходил на 4 дня раньше в группе с HNS как в случаях средней тяжести (HR: 5,53; 95% ДИ: 3,76–8,14, P<0,0001), так и в тяжелых случаях (HR : 4,32; 95% ДИ: 2,62–7,13; р<0,0001). Кривые Каплана-Мейера для этих переменных показаны на рисунке 2 .. У пациентов со средней степенью тяжести группа HNS возобновлялась раньше, в то время как контрольная группа не могла возобновить повседневную деятельность, о чем свидетельствует более низкая медиана CGS на 6-й день (отношение шансов: 0,07; 95% ДИ: 0,03-0,13; P<0,0001). Между тем, в тяжелых группах пациенты с HNS были выписаны из больницы, в то время как контрольные пациенты все еще госпитализировались на дополнительном кислороде в соответствии со средним значением CGS на 6-й день (отношение шансов: 0,03; 95% ДИ: 0,01–0,09; P<0,0001). .
Кривые вероятности Каплана-Мейера для времени, необходимого (в днях) для облегчения симптомов в умеренных (B) и тяжелых случаях (C);
Кривые вероятности Каплана-Мейера для времени, необходимого (в днях) для очистки флакона в умеренных (D) и тяжелых случаях (E).
ns = незначимо, *= P<0,05, **=P<0,001, ***=P<0,0001.
Обратите внимание на увеличение числа пациентов в пределах шкалы 1 в группе ГНС как для случаев средней тяжести, так и для тяжелых случаев.
ОБСУЖДЕНИЕ
Исследование представляло собой многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование терапевтической эффективности HNS против COVID-19. Насколько нам известно, это испытание является первым в своем роде, в котором исследовалась комбинация двух природных веществ. Текущее исследование показало превосходную эффективность HNS при COVID-19 в большинстве изученных исходов. В контрольных группах примерно половине пациентов требовалось в 2 раза больше времени, чтобы стать бессимптомным, по сравнению с пациентами в группах HNS. Точно так же у > 50% участников элиминация вируса произошла на 4-5 дней раньше в группах HNS, как было проверено с помощью ПЦР. Среднее насыщение кислородом выше 90% в тяжелых случаях достигалось на 6 дней раньше при лечении HNS ( рис. 2 ).). В группе среднетяжелых случаев к 4-м суткам более половины участников (группа HNS) потеряли лихорадку, в то время как у пациентов контрольной группы сохранялась умеренная лихорадка. Кроме того, среди тяжелых случаев 22% (против 3,77%) больных коснулись исходной температуры. К 6-му дню, среди случаев средней степени тяжести, большинство пациентов возобновили нормальную повседневную активность в группе HNS по сравнению с ограниченной активностью в контрольной группе. Между тем, среди тяжелых случаев большинство пациентов были выписаны в группах HNS, в то время как участники контрольной группы все еще находились в стационаре, нуждаясь в кислородной терапии. На 8-й день среди среднетяжелых и тяжелых случаев 98,13% (против 56,31%) и 70% (против 19,61%) стали бессимптомными при лечении ГНС соответственно. Смертность была примерно в 4 раза выше в контрольной группе. Все данные объединены, наводит на мысль о надежном терапевтическом профиле HNS, и результаты могут быть очень обнадеживающими на фоне нынешней второй волны инфекции SARS-CoV-2. Эта превосходная эффективность HNS объясняется комбинацией нескольких его компонентов.
Мед в основном состоит из сахаров с небольшим количеством аминокислот, белков, ферментов, органических кислот, витаминов, минералов, летучих веществ и полифенолов. Антибактериальные свойства меда объясняются высокой концентрацией сахара, перекисью водорода (H2O2 ) и низким pH, а также метилглиоксалем и антимикробным пептидом пчелиного дефенсина-1. Присутствие H2O2 в меде необратимо повреждает микробную ДНК за счет образования гидроксильных радикалов. Кроме того, мед способствует пролиферации лимфоцитов, стимулирует фагоцитоз и регулирует выработку провоспалительных цитокинов. Некоторые компоненты (например, арабиногалактаны типа II, метилглиоксаль и основной белок маточного молочка) оказывают иммуностимулирующее или провоспалительное действие, стимулируя выработку иммунологических медиаторов, таких как фактор некроза опухоли α (TNF-α), IL-1β, и Ил-6. С другой стороны, некоторые компоненты (например, глюкозооксидаза, глюконовая кислота, MGO и полифенолы) проявляют противовоспалительное действие за счет подавления выработки определенных молекул, таких как матриксные металлопротеиназы и активные формы кислорода.
Активные компоненты NS включают тимохинон (TQ), тимогидрохинон, дитимохинон, тимол, карвакрол, нигеллицин, нигеллидин и -хедрин. Однако одним из неотъемлемых компонентов семян Nigella sativa является TQ, обладающий гидрофобностью и относительно меньшим размером, который может легко проходить через плазматические мембраны инфицированных клеток. При переходе в инфицированные клетки TQ может связываться с липофильной оболочкой вируса SARS-CoV-2 из-за его гидрофобной природы и, таким образом, разрушать ее до проникновения в клетки. Он проявляет свой антибактериальный потенциал, особенно за счет ингибирования синтеза биопленки у некоторых бактерий. Он показал свои антиоксидантные свойства посредством индукции экспрессии и активности глутатион-S-трансферазы, глутатионпероксидазы, супероксиддисмутазы и глутатионредуктазы. Он модулирует или ингибирует воспалительные реакции, например, IL-1, IL-6, IL-10, IL-18, TNF-α и ядерный фактор-κB, следовательно, может значительно снизить вероятность смертности от COVID-19, связанной с цитокиновым штормом.
Антидиабетические, антигипертензивные, кардиозащитные и бронхорасширяющие свойства HNS могут сделать его еще более полезным для пациентов с диабетом, гипертонией, сердечными заболеваниями и астмой, у которых более высокая смертность, связанная с COVID-19. Кроме того, антитромбоцитарные и антикоагулянтные эффекты HNS могут также защитить пациентов с COVID-19 от тромбоэмболических осложнений, которые являются одними из ведущих осложнений и причин смертности. Гепато- и ренозащитный характер HNS может дать дополнительный приоритет по сравнению с другими препаратами в ограничении связанных с COVID-19 поражений печени и почек. Жаропонижающие, обезболивающие и противокашлевые свойства HNS также могут облегчить симптомы. Кроме того, антимикробные свойства HNS и синергизм с другими антибиотиками против накладывающихся инфекций могут предотвратить смертность, связанную с сепсисом. В рекомендациях Национального института здравоохранения и передового опыта и Общественного здравоохранения Англии мед также рекомендуется в качестве первой линии лечения острого кашля, вызванного инфекциями верхних дыхательных путей, известного как один из определяющих симптомов COVID-19. Эти результаты подтверждают использование HNS в качестве потенциального кандидата для борьбы с SARS-CoV-2 во всем мире.
Основным ограничением этого исследования было то, что мед и NS не вводили пациентам в качестве лечения отдельно. В исследование не включались пациенты, находящиеся на искусственной вентиляции легких. Требуется многонациональное исследование с большим размером выборки для изучения потенциальных различий в ответах на лечение у пациентов с COVID-19 разного расового и этнического происхождения.
В заключение, HNS зарекомендовал себя как безопасная и эффективная терапия для пациентов с COVID-19, которая способствует элиминации вируса, более быстрому выздоровлению и выживанию. Его доступность (менее 5 долларов за весь курс лечения), безрецептурная доступность и простота применения (в качестве легко осуществимого домашнего средства) сделают это лечение очень привлекательным. Кроме того, как недорогой нутрицевтик, HNS можно использовать отдельно или в сочетании с другими препаратами для аддитивного эффекта. Лечение, скорее всего, значительно снизит нагрузку на системы здравоохранения.
ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Эффект гидроксихлорохина у госпитализированных пациентов с Covid-19 . 2020.
2. Цао Б. , Ван И , Вэнь Д. , Лю В. , Ван Дж . , Фан Г. и другие. Испытание лопинавира-ритонавира у взрослых, госпитализированных с тяжелой формой Covid-19 . 2020 ; 382 ( 19 ): 1787–99 .
3. Beigel JH , Tomashek KM , Dodd LE , Mehta AK , Zingman BS , Kalil AC , et al. Ремдесивир для лечения Covid-19 — Заключительный отчет . 2020
4. Дексаметазон у госпитализированных пациентов с Covid-19 — предварительный отчет . 2020 .
5. Квакман П.Х. , Заат С.А. _ Антибактериальные компоненты меда . Жизнь ИУБМБ . 2012 ; 64 ( 1 ): 48 – 55 .
6. Мигель М. , Антунес М. , Фалейро М. Мед как дополнительное лекарство . Взгляды интегративной медицины . 2017 ; 12 : 1178633717702869 .
7. Дарахшан С. , Бидмешки Пур А. , Хоссейнзаде Колагар А. , Сисахтнежад С. Тимохинон и его терапевтические возможности . Фармакологические исследования . 2015 ;